“利用化学蛋白质组学技术，一方面可以深入挖掘药物新功能，实现‘老药新用’，另一方面也有助于新靶标的发现，有助于创新药物研发。”12月9日至11日，在中国药科大学和东南大学共同主办的首届化学蛋白质组学与药物发现国际研讨会上，药物学领域专家们纷纷看好化学蛋白质组学这一新兴技术。在他们看来，当前药物研发领域面临着创新靶标稀缺、靶点难成药等技术难题，如何破解，或许可以从蛋白质组学技术角度切入，寻求突破。
避免“大海捞针”实现精准高效
“该学科以蛋白质组为研究对象，本质上是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，通过对蛋白质层面的研究，来进一步阐释疾病发生的内在机理，对人体细胞代谢等过程能有全面系统的认识。”东南大学生命科学与医学工程学院陶纬国教授告诉记者，蛋白质组学这一概念提出于1995年，是继基因组学研究之后生命科学领域的又一重要研究方向。他表示，近年来，以色谱和质谱技术为核心的蛋白质组学技术的发展，驱动了蛋白质组学研究在深度和广度上的快速增长，而与有机合成化学结合诞生的化学蛋白质组学这一新兴技术的突破，为寻找新的药物和药物作用靶标带来了新的机遇。
中国药科大学副校长郝海平表示，目前国内外主流的靶向药物研发思路往往需要先找准针对某个特定疾病的药物靶点，再通过高通量筛选的方式，“大海捞针”般从大量的化合物库中发现先导化合物，再逐步优化，最终获得创新药物。这一传统的药物研发模式一直“瞄准”单一靶点，效率较为低下，局限性也愈发明显。
现如今全球每年批准上市的常见病原创新药的数量正呈缓慢下降的态势，究其根源是创新靶标的稀缺。未来国内外原创药物研发亟须药物靶标的发现，而完成这一任务，需要更具效率的新技术和新方法。直到近几年，科学家们开发出了化学蛋白质组学这一灵敏和准确的新兴技术。
从“盲人摸象”到更接近本质
人本身可能比宇宙还要复杂！郝海平解释：“在这项技术之前，传统药物靶点发现往往着眼于单一靶点进行‘万箭齐发’般的海量分子筛选，这一过程就像‘盲人摸象’，只是基于局部的认识，通过该技术，则能轻松将具有生物活性的小分子所结合的靶标‘一网打尽’，改变了过去我们对药物的认识，可以从整体、系统的角度，去开发更加有效的药物。”通过蛋白质技术更可以帮助我们理解生命的本质，更能了解“病”的核心。
“该技术用于长期以来临床药效良好但靶标不明的药物，例如天然产物、中药，可快速发现和鉴定全新的药物靶标，因而成为高效且强大的临床前药物研发的‘独门武器’。”郝海平坦言，这一特色体现了化学蛋白质组学技术的魅力，它不仅能有效提高创新药物研发的效率，更能发现已有药物潜在新靶点，这也为“老药新用”带来无限可能。
此外，它还能解决部分化合物药效好但毒性大的问题，通过明确现有化合物导致毒性的脱靶机制，可以进一步改造药物结构，保留与药物靶点的结合，避免与毒性脱靶结合，从而获得新的药物分子。
前景“诱人”道阻且长
陶纬国表示，未来化学蛋白质组学将成为寻找疾病分子标记和药物靶标最有效的方法之一。“尤其在肿瘤、老年痴呆以及帕金森等疾病，将有较好的应用前景。”不过，专家们也表示，前景虽诱人，但道阻且长。
陶纬国强调，想要“看透摸清”蛋白没那么容易，人体蛋白不像基因那样，可以被较为清晰准确地描绘出来，蛋白复杂多变，存在诸多不确定性，同时，化学蛋白质组学这门技术还需要硬件设备的支撑，例如探针、质谱仪等，因此其难度和要求也更高。
借助蛋白质组学发现新靶标，也只是新药研发的第一步，要想成功研究创新药，后续还有一系列链条支撑。郝海平告诉记者，药大在药物靶点发现、成药设计以及相关技术手段等多层面均有所布局，同时，药大也在产学研融合等层面发力，为医药科研创新链、学科链、技术链、产业链的协同创新搭建了平台，助力创新药物研发。
来源：2019年12月11日 江苏科技报A3版
通讯员：姜晨 记者：孟婧、王雅怡